Ondes millimétriques et applications de médicaments en immunothérapie contre le cancer

Ondes millimétriques et modulation induite par les médicaments du système immunitaire - Application à l'immunothérapie du cancer

Abstrait

Ces dernières années, plusieurs approches ont été utilisées pour le traitement du cancer. Il s’agit notamment de la chirurgie, de la chimiothérapie, de la radiothérapie et de l’immunothérapie. L'immunothérapie comprend l'administration systémique de cytokines, le transfert adaptatif de cellules T activées, de cellules NK, de cellules dendritiques et de macrophages. L'immunothérapie est utilisée pour stimuler et entraîner le système immunitaire du patient à lutter contre le cancer. Toutefois, cette approche à elle seule n’est pas suffisante. Par conséquent, une combinaison d’immunothérapie avec une chimiothérapie et une radiothérapie conventionnelles est couramment utilisée pour le traitement du cancer. Mais l’administration systémique de cytokines, telles que les interférons et les interleukines, couramment utilisées en immunothérapie, a ses propres effets secondaires toxiques qui peuvent mettre la vie de nombreux patients en danger. Dans cet article, nous avons passé en revue les connaissances actuelles sur les effets de la thérapie par ondes millimétriques (MMWT) sur le système immunitaire. Le MMWT, une modalité de traitement alternative et complémentaire, est largement utilisé pour le traitement du cancer et de nombreuses autres maladies en Russie et dans plusieurs pays d'Europe de l'Est. Cependant, elle est pratiquement inconnue des médecins occidentaux. Nos études expérimentales ont montré que le MMWT, lorsqu'il est utilisé en association avec une chimiothérapie, protège le système immunitaire de la toxicité de la chimiothérapie sans introduire de toxicité supplémentaire. De plus, nos études ont montré que la combinaison d'ondes millimétriques et de chimiothérapie peut réduire les métastases tumorales et la résistance tumorale aux médicaments chimiothérapeutiques. Ainsi, la thérapie combinée utilisant le MMWT constitue une nouvelle stratégie prometteuse pour le traitement du cancer.

Introduction

Les ondes électromagnétiques millimétriques (MMW) sont largement utilisées pour le traitement de nombreuses maladies en Russie, en Chine et dans de nombreux pays d'Europe de l'Est [1-6]. Les trois fréquences les plus couramment utilisées sont 42,2, 53,6 et 61,2 GHz. Ceux-ci sont approuvés par le ministère russe de la Santé pour le traitement médical. D'excellents résultats cliniques ont été rapportés dans le traitement de diverses maladies, notamment les ulcères gastroduodénaux, le soulagement de la douleur, les maladies cardiovasculaires, la cicatrisation des plaies, l'asthme bronchique, la paralysie cérébrale infantile, les troubles cutanés, l'alcoolisme chronique, angioneuropathies diabétiques et cancer. Selon certaines estimations, rien qu'en Russie, il existe plus de 1 000 établissements médicaux où la thérapie MMW est utilisée, et le nombre de patients suivant un traitement médical dépasse 250 000 par an [1]. Malgré le grand nombre de patients traités par thérapie MMW (MMWT) dans l'ex-Union soviétique, cette modalité de traitement est pratiquement inconnue des médecins et scientifiques occidentaux. Les MMW peuvent être utilisés en monothérapie ou en combinaison avec d’autres méthodes de traitement. En complément, ils sont largement utilisés pour protéger le système immunitaire des effets toxiques de la chimiothérapie et de la radiothérapie dans le traitement du cancer [3,7].

Le schéma thérapeutique habituel consiste en des applications quotidiennes de rayonnement MMW de faible puissance pendant 15 à 30 minutes pendant 5 à 15 jours. Le dispositif MW est généralement un instrument de la taille d'un livre qui est mis en contact étroit avec la surface de la peau. Le site d'application varie en fonction de la maladie traitée. Les plaies superficielles et les maladies cutanées sont généralement traitées sur le site de la lésion. Dans le traitement de l’arthrite, le site d’application se situe au niveau de l’articulation touchée. Dans le traitement des maladies internes, le site d'application recommandé peut être l'un des nombreux points anatomiques ou d'acupuncture. Un site d'application courant est l'extrémité inférieure du sternum [6].

Ces dernières années, plusieurs articles ont été publiés sur l'effet biologique des ondes millimétriques, montrant un intérêt croissant pour cette application et comprenant les mécanismes impliqués dans le MMWT [8-13]. En général, l'effet du MMWT dans les applications cliniques peut être divisé en trois grandes classes : (a) effets sédatifs et analgésiques, (b) action anti-inflammatoire et stimulante réparatrice et (c) normalisation du système immunitaire. Il existe de nombreux rapports, principalement dans la littérature russe, selon lesquels le MMWT produit une amélioration à la fois non spécifique et spécifique du système immunitaire [14,15]. Les changements comprennent une augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages [16], une prolifération accrue et une normalisation du rapport des lymphocytes T CD4+/CD8+ [17,18], une augmentation du nombre de lymphocytes B et une production normalisée d'immunoglobulines [17-19]. ]. On pense généralement que les effets bénéfiques du MMWT dans de nombreuses maladies sont dus à l’amélioration de la réponse immunitaire. Dans le traitement du cancer, le MMWT a été utilisé en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie et la radiothérapie pour augmenter l'immunité et réduire les effets secondaires toxiques des thérapies ci-dessus [3,7,20]. Nos études expérimentales ont montré que le MMWT peut réduire la propagation des métastases du mélanome (21). Dans ce court article, nous passons en revue les connaissances actuelles sur les effets et les mécanismes moléculaires de la thérapie MMW dans la protection des fonctions immunitaires contre les effets toxiques de la chimiothérapie. Plus précisément, nous discuterons de l'effet du MMWT sur les cellules T, les cellules NK et les fonctions des macrophages qui constituent les cellules les plus importantes dans la lutte contre le cancer.

Effet du MMWT sur les fonctions des lymphocytes T

Nos études ont montré que le MMWT améliore l'immunité médiée par les lymphocytes T. Un test d'hypersensibilité de type retardé (DTH) sur la peau de souris a été utilisé pour mesurer cet effet (22). Il a été démontré que le développement de la réaction DTH dans la peau de souris ou humaine implique une immunité spécifique de l'antigène, médiée par les lymphocytes T et dépendante de la mémoire [23,24]. De plus, nous avons examiné si le MMWT pouvait moduler la récupération des lymphocytes T après suppression avec le cyclophosphamide (CPA), un médicament anticancéreux [25,26]. Le CPA est un agent alkylant qui peut empêcher la division cellulaire en réticulant l'ADN, conduisant à la réduction de la croissance tumorale [27,28]. En plus de son effet cytotoxique sur les cellules tumorales, le CPA est connu pour avoir de multiples effets sur le système immunitaire, entraînant une déplétion générale des cellules immunocompétentes [29]. Un effet secondaire majeur de ce médicament en chimiothérapie est la suppression de l’immunité humorale et médiée par les lymphocytes T [30,31]. Parmi les problèmes associés à la chimiothérapie, la restauration de l'immunocompétence est un enjeu crucial pour protéger les patients des infections secondaires [30]. Les lymphocytes T ont un impact sur pratiquement tous les aspects de l’immunité en raison de leur capacité à induire des réponses immunitaires spécifiques dans les lymphocytes T et B. Les lymphocytes T jouent également un rôle important dans le processus de restauration.

Le fonctionnement des lymphocytes T peut être divisé en une phase d’activation au cours de laquelle les lymphocytes T se divisent et se différencient ; et une phase effectrice, dans laquelle leur fonction s'exprime. Plusieurs fonctions effectrices de base ont été définies pour les lymphocytes T : les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques tuent directement les cellules infectées, tandis que les lymphocytes T (Th) auxiliaires CD4+ peuvent activer soit les lymphocytes B, soit les macrophages d'une manière déterminée par les cytokines qu'ils produisent. Les cytokines pro-inflammatoires, produites par les cellules Th1, telles que l'IFN-γ, activent les macrophages et les cellules T cytotoxiques ; les cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10 produites par les cellules Th2 activent les cellules B. Nos études ont montré que les MMW peuvent restaurer la production d'IFN-γ et la prolifération des cellules T supprimées par le traitement au CPA. À l’inverse, aucun changement significatif n’a été observé dans le taux d’IL-10 et la prolifération des lymphocytes B. Ces résultats suggèrent que les MMW accélèrent le processus de récupération de manière sélective grâce à une réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T [25,26].

Les lymphocytes T jouent un rôle important dans la défense contre les cellules tumorales. Les cellules tumorales peuvent supprimer les fonctions des cellules dendritiques et des macrophages, les rendant ainsi incapables de stimuler et d'activer suffisamment les cellules T (32). Compte tenu de l'importance de ces cellules, des études cliniques liées à l'immunothérapie avec des cellules T activées ont été réalisées pour différents types de tumeurs avec des résultats prometteurs [33-35]. Au vu de nos études selon lesquelles les MMW peuvent restaurer les fonctions des cellules T supprimées par la chimiothérapie, la thérapie combinée devrait être très utile dans le traitement du cancer.

Effet du rayonnement des ondes millimétriques sur les cellules tueuses naturelles

Les cellules NK sont connues pour tuer une grande variété de cellules tumorales tout en épargnant les cellules normales [36,37]. Les cellules NK représentent une population distincte de lymphocytes en termes de phénotype et de fonction (38). Ils ont une grande morphologie lymphocytaire granulaire et expriment des récepteurs de surface cellulaire caractéristiques, tels que la protéine 1 du récepteur des cellules NK (appelée NK1.1). Les cellules NK assurent la résistance aux infections virales et au développement du cancer et présentent une activité cytotoxique, qui n'est pas limitée au CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) [39,40]. Ainsi, les cellules NK représentent des cellules effectrices majeures de l’immunité innée. De plus, les cellules NK possèdent diverses autres fonctions, notamment la capacité de produire un certain nombre de cytokines, impliquées dans la modulation de l'hématopoïèse, des réponses immunitaires et dans la régulation de leurs propres activités [41-43].

Nos études [44] ont montré que le traitement de souris avec du CPA, un médicament anticancéreux, entraînait une suppression significative de l'activité cytolytique des cellules NK. Il était intéressant d’observer que l’irradiation des souris traitées au CPA avec des MMW accélérait la récupération de l’activité des cellules NK. Il a en outre été démontré que l'irradiation MMW augmente de manière significative la production de TNF-α par les cellules NK supprimées par l'administration de CPA. Cette observation conforte l’idée selon laquelle l’effet immunomodulateur de l’irradiation MMW pourrait être bénéfique lorsqu’il est utilisé en association avec une chimiothérapie. Des résultats similaires sur l'effet des MMW sur l'activité des cellules NK ont été rapportés par Novoselova et al. [15] qui ont étudié l'effet des MMW sur le système immunitaire chez des souris atteintes de tumeurs expérimentales. L’irradiation MMW a provoqué une augmentation significative de la production de TNF-α, d’oxyde nitrique et d’activité des cellules NK au stade précoce du développement tumoral. Il a également été démontré que l’irradiation MMW rétablit l’activité des cellules NK spléniques supprimées par la stimulation électrique douloureuse des membres postérieurs chez le rat (45).

Plusieurs immunothérapies basées sur les cellules NK ont été développées ces dernières années [46]. Il s'agit notamment de l'activation des cellules NK d'un patient par injection de différentes cytokines telles que l'IL-1, l'IL-2, l'IL-12, l'IL 15 et l'IL-18, etc. couramment, l’IL-2 a été utilisée pour l’immunothérapie. Il améliore la production d'IFN-γ médiée par les cellules NK. L'effet antitumoral de l'IL-12 et de l'IL-18 est également associé à une régulation positive de la production d'IFN-γ par les cellules T et les cellules NK. Il a été démontré que l'IFN-γ supprime l'angiogenèse tumorale et induit l'apoptose dans diverses cellules tumorales en activant les récepteurs de mort de la super famille du TNF. Il s’agit principalement des récepteurs du ligand FAS et des récepteurs TRAIL [46]. Il existe cependant plusieurs limites à l’utilisation de cytokines administrées de manière exogène pour le traitement du cancer. La toxicité de l'administration systémique de cytokines et l'apoptose activée par les cytokines des cellules NK sont deux limitations majeures des immunothérapies médiées par les cytokines. Des études réalisées par nous et par d’autres ont montré que l’irradiation avec des ondes millimétriques augmente la production d’IFN-γ, de TNF-α, d’IL-2 et améliore l’activité cytotoxique des cellules NK in vivo [44]. Par conséquent, l’immunothérapie par MMW devrait offrir un avantage par rapport à la thérapie par cytokines administrée par voie systémique. Cependant, d’autres études expérimentales et cliniques sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Effet des ondes millimétriques sur les fonctions des macrophages

Les macrophages sont de grandes cellules phagocytaires mononucléées importantes dans l'immunité innée ainsi que dans l'immunité à médiation cellulaire. Les macrophages jouent un rôle essentiel dans la défense de l'hôte contre l'invasion microbienne et les cellules tumorales. L’activation des macrophages est importante dans le contrôle de nombreux processus clés du système immunitaire. Lorsqu’ils sont activés, les macrophages sont connus pour produire des espèces réactives d’oxygène et d’azote, des radicaux libres et du TNF-α. Le TNF-α a été décrit pour la première fois comme un facteur induit par les endotoxines et sécrété par les macrophages, provoquant la nécrose hémorragique des cellules tumorales. Le TNF-α est désormais reconnu comme une cytokine essentielle orchestrant la différenciation, l'activation, la prolifération et la survie des cellules [47-50].

Nos études ont démontré que le traitement par CPA des souris provoque une forte diminution de la libération spontanée de TNF-α par les macrophages péritonéaux, qui a été restaurée à un niveau normal lorsque les animaux ont été irradiés avec des MMW (26). Plusieurs études ont montré que les ondes millimétriques pouvaient activer les macrophages [51]. Le rôle des macrophages activés dans la défense contre les cellules tumorales et dans le traitement du cancer a été largement étudié (52). Il a été rapporté que les macrophages peuvent être impliqués dans la destruction des cellules tumorales, ainsi que dans la stimulation du développement tumoral et des métastases (53). Les macrophages activés sont capables de reconnaître, de lier et ensuite de tuer les cellules tumorales. Ils peuvent distinguer les cellules tumorales des cellules normales en fonction des différences de composition cellulaire. Plusieurs études ont montré qu'une concentration plus élevée de phosphotidylsérine (PS) dans la membrane externe des cellules tumorales est l'un des facteurs responsables de la reconnaissance spécifique des cellules tumorales et de la lyse ou de la phagocytose des cellules tumorales (52). Il a été démontré que l'irradiation MMW peut provoquer une externalisation du PS dans la couche externe de la membrane conduisant à l'apoptose (54). Étant donné que le taux d'apoptose dépend de la concentration de PS dans la couche externe de la membrane cellulaire (55), le MMWT possède un grand potentiel pour tuer préférentiellement les cellules tumorales en raison d'une plus grande accumulation de PS dans leur membrane cellulaire.

Inhibition de la résistance aux médicaments par les MMW

Un problème majeur dans le traitement du cancer est le développement de la résistance des tumeurs aux médicaments chimiothérapeutiques. Le principal responsable du développement de la résistance aux médicaments est le facteur nucléaire NF-κB, un facteur de transcription impliqué dans la régulation de plusieurs gènes. De nombreuses études ont montré que les agents antinéoplasiques eux-mêmes peuvent renforcer cette résistance en induisant le NF-κB. Il existe de nombreuses preuves indiquant que l'activation à la fois constitutive et inductible de NF-κB peut protéger les cellules tumorales de l'apoptose et ainsi améliorer la chimiorésistance (56-58). Les rapports ci-dessus suggèrent que les agents qui inhibent l'activation de NF-κB par des médicaments chimiothérapeutiques peuvent également inhiber la résistance des tumeurs à la chimiothérapie. À l'appui de l'hypothèse ci-dessus, il a été démontré que l'inhibition de l'activité inductible de NF-κB réduit la résistance tumorale à la chimiothérapie (59,60).

Nos études ont montré que l'irradiation MMW peut inhiber l'activation du NF-κB induite par le CPA, un médicament anticancéreux [61]. Ces résultats suggèrent que le traitement MMW, lorsqu'il est appliqué en conjonction avec une chimiothérapie, peut réduire la résistance des tumeurs aux agents antinéoplasiques. Les mécanismes par lesquels les MMW inhibent l’activation de NF-κB induite par les médicaments restent à élucider.

Inhibition des métastases tumorales

L’un des principaux effets secondaires de la chimiothérapie est que, même si les agents anticancéreux peuvent réduire la croissance des tumeurs primaires, ils peuvent paradoxalement également augmenter les métastases tumorales. Aux doses couramment utilisées, la plupart des agents anticancéreux sont immunosuppresseurs et des néoplasies secondaires peuvent donc en résulter. Par exemple, il a été rapporté que le CPA peut améliorer les métastases tumorales [62,63]. Une étude récente suggère que le paclitexal, un médicament actuellement utilisé pour de nombreuses formes de cancer, pourrait également augmenter les métastases (64). Il a également été démontré que de nombreux agents antinéoplasiques, dont le CPA, peuvent réduire l'activité des cellules NK [65,66]. De plus, il a été démontré qu'une réduction de l'activité des cellules NK entraîne une augmentation des métastases tumorales [67-69]. Puisque nos études ont démontré que la suppression de l'activité des cellules NK induite par le CPA peut être restaurée par la thérapie MMW (44), nous avons examiné plus en détail si les MMW peuvent également inhiber l'augmentation des métastases tumorales résultant du prétraitement par CPA. Afin de tester cela plus en détail, nous avons utilisé un modèle de « métastase expérimentale » dans lequel des cellules de mélanome B16 ont été injectées par voie intraveineuse à des souris syngéniques C57BL/6 et le développement de tumeurs a été évalué dans les poumons. Le résultat de nos études a montré que l'irradiation MMW à 42,2 GHz peut réduire les métastases renforcées par le traitement CPA, suggérant qu'une combinaison de MMW et de chimiothérapie peut constituer une nouvelle stratégie prometteuse pour réduire les métastases dans le traitement du cancer.

Mécanismes moléculaires du traitement MMW

Nous pensons que les effets biologiques des MMW (profondeur de pénétration inférieure à 1 mm dans la peau) sont initiés par l'activation des terminaisons nerveuses libres dans la peau [70-73]. Le signal est ensuite transmis au système neuronal central où il module l’activité neuronale, entraînant le développement de divers effets biologiques, tels que la libération d’opioïdes endogènes. À l’appui de cette hypothèse, il a été démontré que les effets hypoalgésiques des MMW étaient abrogés lorsque les animaux étaient traités avec de la naloxone, un bloqueur non spécifique des récepteurs opioïdes, avant l’irradiation par les MMW (74). De plus, l'implication des opioïdes endogènes dans la suppression de la croissance du mélanome par les MMW a également été rapportée (75).

Dans plusieurs études de notre groupe, il a été démontré que l'irradiation MMW peut induire la libération d'opioïdes endogènes (76). Il existe suffisamment de preuves que les peptides opioïdes peuvent moduler le système immunitaire. La cible de l'effet des opioïdes endogènes pourrait être les cellules NK [77], les fonctions cytolytiques des cellules T cytotoxiques et l'équilibre des cytokines Th1 et Th2 [78]. La perturbation d'un équilibre Th1/Th2 normal se produit dans diverses maladies immunologiques [79,80]. Dans une étude récente, nous avons rapporté que l'immunomodulation des cellules T par ondes millimétriques est médiée par des opioïdes endogènes (81). Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les opioïdes endogènes sont impliqués dans les effets observés des MMW sur les autres composants du système immunitaire supprimés par le traitement médicamenteux. Une étude systématique de l'effet combiné du CPA et du MMW sur la libération de cytokines en présence ou en l'absence de naloxone et d'antagonistes sélectifs des récepteurs opioïdes serait utile pour définir les mécanismes impliqués dans la protection des fonctions immunitaires par les MMW.

Conclusions et perspectives

Les études examinées ci-dessus suggèrent que la thérapie MMW peut servir de traitement d'appoint pour protéger les fonctions immunitaires innées et adaptatives des effets indésirables de la chimiothérapie dans le traitement du cancer. Des études mécanistiques plus approfondies, dans le cadre d'expérimentations animales et d'essais cliniques, sont nécessaires pour apprécier pleinement la valeur de la thérapie par ondes millimétriques dans la thérapie combinée des cancers humains. Plus précisément, des études plus précliniques doivent être menées pour étudier l'effet du MMWT sur les cellules T régulatrices, la croissance des cellules tumorales, l'apoptose tumorale, le microenvironnement tumoral et l'angiogenèse tumorale. En outre, l'effet des MMW sur les enzymes inflammatoires dont il a été démontré qu'elles améliorent la croissance tumorale et les métastases (par exemple, la cyclooxygénase 2 et la métalloprotéine-9) doit être étudié plus en détail. Les résultats de ces études fourniront une justification scientifique aux médecins occidentaux pour réaliser des essais cliniques sur des patients atteints de cancer.

Remerciements

Subvention

Les numéros de subvention du Centre national de médecine complémentaire et alternative/NIH PO1-AT2002025 et RO1-AT00492.

Référence:

Mahendra K. Logani*, Mahendra K. Bhopale et Marvin C. Ziskin

Centre de physique biomédicale, Temple University School of Medicine, États-Unis

Ondes millimétriques et modulation induite par les médicaments du système immunitaire - Application à l'immunothérapie du cancer